​随着年龄的增长，我们的造血干细胞 (HSC) 产生新的红细胞和白细胞以及其他重要血液成分的能力逐渐下降，这会导致慢性炎症并加速血癌和退行性疾病的发生。阿尔伯特爱因斯坦医学院和国家癌症研究所指定的蒙蒂菲奥里爱因斯坦综合癌症中心(MECCC) 的研究人员发现，通过降低这些成体干细胞中的铁含量可以预防甚至逆转 HSC 功能衰竭。该研究结果于3 月 7 日发表在《细胞干细胞》杂志的印刷版上。

“我们已经证明，造血干细胞功能的衰退并非不可避免，而且似乎是可逆的，”这项研究的资深作者、共同通讯作者、肿瘤学、医学、细胞生物学副教授、爱因斯坦癌症研究贝尔弗学者、MECCC 干细胞与癌症生物学项目联合负责人Britta Will博士说。“通过使用临床上可用的药物降低细胞内的铁含量，我们能够恢复老年小鼠体内年轻的造血干细胞库。这种简单的治疗策略有望减缓与衰老相关的疾病以及慢性炎症疾病和血癌。”

铁在血液干细胞中发挥的意想不到的作用

这项研究可以追溯到 2018 年，当时 Will 博士及其同事观察到，用于提高血小板血细胞水平的药物艾曲波帕也能刺激造血干细胞的活性。当时，研究人员发现，这种改善的发生是因为艾曲波帕从造血干细胞中去除或螯合了铁。他们的新研究表明，造血干细胞内的铁含量决定了细胞的命运和功能。

在分析了造血干细胞后，研究人员发现，过量的细胞内铁会激活造血干细胞内的炎症，并使其进入休眠状态——这是一种细胞功能大幅减慢的状态，类似于动物的冬眠。休眠限制了造血干细胞复制更多自身和产生足够数量的高质量血细胞的能力。相反，铁水平受限的造血干细胞很容易繁殖，并在需要更多血液成分时做出有效反应。

“因此从根本上来说，限制铁摄入可以控制和保护干细胞的再生能力，也就是它们分裂和分化为血细胞的能力，”该论文的共同通讯作者、爱因斯坦大学肿瘤学和医学研究助理教授Yun-Ruei Kao博士说。

铁限制通过什么机制来维持 HSC 的健康?在对幼鼠的研究中，研究人员发现，低铁会触发 HSC 中的分子反应，暂时增加脂肪酸代谢，从而增强幼鼠体内增殖后的 HSC 中的遗传程序。相比之下，老年小鼠体内的 HSC 中发现铁含量增加，从而抑制了这种新发现的脂肪酸代谢途径的激活。

研究人员接下来研究了从 HSC 中去除铁是否会改善老年和衰老小鼠的血细胞生成。为了降低 HSC 中的铁含量，研究小组每天给老年小鼠注射铁螯合剂去铁胺，持续 14 天。与对照组相比，暴露于铁螯合物的老年 HSC 在移植到其他小鼠体内后产生了更多血细胞。长期铁螯合的效果更为明显：当 6 个月大(中年)的小鼠再接受 13 个月的铁螯合剂治疗(直到老年)时，这些动物的 HSC 的再生能力与对照组相比提高了 10 倍。

衰老与铁摄入量

由于衰老与全身性缺铁密切相关，医生经常建议老年人服用铁补充剂或多吃富含铁的食物。这种补充铁可降低缺铁性贫血的风险，而缺铁性贫血是许多健康问题的根源。威尔博士说，这些建议仍然适用。她指出，铁代谢会在衰老过程中恶化，导致某些器官缺铁，而其他器官(包括许多 HSC 所在的骨髓)铁负荷过重。

Will 博士说：“我们研究的主要发现是，螯合剂通过中和 HSC 内的铁负荷，可能使 HSC 保持健康直至老年，这具有重要意义。据我们所知，这是非侵入性策略首次成功恢复干细胞活力。但与所有实验策略一样，它需要在临床环境中进行评估，以确保其安全有效。”

Will 博士目前正在从多个角度探索 HSC 和铁：如何在衰老过程中安全地限制 HSC 中的铁含量;限制 HSC 中的铁含量是否可以防止其在衰老过程中转化为癌性 HSC;以及其他成体干细胞(如肠道中的干细胞)在多大程度上依赖铁限制来可靠地再生组织和器官。