使用耶鲁大学 Joerg Bewersdorf 博士实验室开发的新型 FLASH-PAINT 显微技术创建的图像。

想象一下，调入一场足球比赛，但除了两名四分卫之外，所有球员都是隐形的。如果无法看到整个球队精心策划的动作，这将是一场非常令人困惑的比赛。

研究人员在显微镜下对细胞进行成像时也面临着类似的困境。在单个细胞内，存在着由数百万个分子相互作用组成的复杂生态系统。观察细胞器、蛋白质和其他微小的亚细胞成分需要超分辨率显微镜。然而，这个过程目前使研究人员一次只能可视化少数不同的目标。

耶鲁大学科学家开发的一种新显微镜技术提供了一种前所未有的方式来观察单个细胞的内部运作。这项名为“FLASH-PAINT”的新技术使研究人员能够观察潜在无限数量的不同分子。该过程的核心是成像探针或试剂的新颖应用，这些探针或试剂是应用于生物样本的化合物，以增强科学家检测微小细节的能力。该团队于 3 月 28 日在《Cell》上发表了他们的发现。

“如果你只能观察一两种蛋白质，那么你就错过了全局，”哈维和凯特库欣细胞生物学教授兼这项工作的首席研究员Joerg Bewersdorf 博士说。 “我们现在可以以一种非常优雅和快速的方式对尽可能多的蛋白质和其他特征进行成像。”

新的成像探针可瞬时结合无限数量的分子

当前用于可视化内部细胞过程的方法涉及将抗体与由单链 DNA 和荧光染料组成的成像探针结合使用。抗体将探针引导至目标，其中 DNA 链与抗体上的互补“对接”DNA 链结合。

该技术的一个限制是每个目标都需要自己的成像探头。例如，如果一个团队想要查看 10 个不同的目标，则需要应用 10 个探针。 “但如果我们的愿景是对细胞中的每种蛋白质进行成像，那么大约有 20,000 种不同的蛋白质，”细胞生物学副研究科学家、该论文的第一作者Florian Schüder 博士说。他说，利用现有技术对这些细胞进行成像尚不可行。

为了克服这个障碍，耶鲁大学团队推出了一种连接成像探头和目标之间的适配器。该适配器的设计非常灵活，可以将任何类型的探头与任何类型的目标连接。新技术成功的关键是适配器与目标的结合非常短暂。 “它能够轻松地从一个目标切换到下一个目标，这一点确实至关重要，”Bewersdorf 说道。

新探针的瞬时结合能力以及与众多目标连接的能力使 FLASH-PAINT 速度提高了 100 倍，而且成本仅为当前超分辨率显微镜技术的一小部分。 “这将加快科学发现的进程，”Bewersdorf 说。 “我们现在可以做一个实验来观察所有可能的相互作用，而不是做一百个实验来观察一种或两种蛋白质的单独相互作用。”

研究小组希望FLASH-PAINT能够让研究人员可视化以前无法实现的复杂亚细胞过程，这反过来又可以帮助临床医生了解如何更好地治疗包括癌症在内的一系列疾病。 “有很多参与者参与与疾病作斗争，只有真正观察他们所有人，你才能充分了解，”Bewersdorf 说。

在进一步的研究中，耶鲁大学团队正在探索 FLASH-PAINT 在组织成像中的应用及其作为诊断工具的潜力。